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原文地址:(PF-00299804,达可替尼作者:陈东本帖最后由 荷花池荒岛 于 2014-5-23 08:44 编辑

Dacomitinib(PF-00299804,达可替尼, 药商:Pfizer) 
PF-00299804是美国辉瑞公司作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体(HER)的不可逆的TK抑制剂,作用于HER-1/EGFR、HER-2、及HER-4。
备注一:299804是游离碱。临床剂量:非正版剂量=1:1。
剂量和给药方法:最低剂量是30mg每天一次口服,标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹(至少进食前1小时或后2小时)。
半衰期是46-72小时,口服6-7小时后到达最高血药浓度,经过5个半衰期达到稳定血药浓度(4-6倍初始血药浓度)。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。
备注二:常见副作用:腹泻(diarrhea)和皮疹(rash),恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常(丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶、胆红素升高)、血小板减少症、心脏毒性(如左心室射血分数(LVEF)减少)、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。
副作用处理腹泻:腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)、洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。注:易蒙停的使用易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SCq8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico,双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。皮疹:穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服,局部皮肤应避免抓挠,勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗,保持皮肤清洁,外出时避免强烈日光照射,皮肤干燥可涂用润肤剂,皮肤瘙痒可口服抗组胺药物,如息斯敏(阿司咪唑)。轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬(三乙醇胺乳膏),嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素(强力霉素)或美满(米诺环素),100mg每日二次,这两种四环素类药物副作用较大,请谨慎使用。肝功能异常:水飞蓟素(德国产的利加隆)、水飞蓟宾(天津天力士产的水林佳)、易善复、阿拓莫兰(还原型谷胱甘肽片)。注:不推荐含五味子或双环醇的保肝药。心脏毒性:阿法替尼会引起心脏毒性,主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF下降以及心肌酶的变化,甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防,比如辅酶Q10。保健品辅酶Q10分Ubiquinone(普通型)和Ubiquinol(还原型)二种,还原型的效果强一些;药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。胃酸:抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片(GAVISCON Strawberry FlavourTablets)、胃粘膜保护剂瑞巴派特片(膜固思达片)。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和H2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂,影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体,对CYP2C19依赖性小。上午吃达可替尼,午饭后一小时吃一片GAVISCON,晚饭后一小时吃一片GAVISCON,睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。恶心呕吐:进清淡易消化食物,少量多餐,少吃甜食和易产气的食物,按医嘱予胃复安类药物口服。注:胃复安不可超量服用,并不能连续服用3个月以上。便秘:火龙果、杜密克等。腹痛:消旋山莨菪碱片654-2。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。甲沟炎:避免向指甲加压,避免剪指/趾甲太短,不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手,头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂,每日1~2次。严重者可剪除嵌甲,清除甲下积脓,并用生理盐水清洗,然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟,或用硝酸银无菌湿敷。呼吸困难:肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。厌食:四磨汤口服液、宜利治(甲地孕酮)。注:甲地孕酮吃6-10天即可,不建议长期服用。体重减轻:雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注:糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。消化道出血:如出现消化道出血,大便潜血(++)以上、呕血,或鲜血便,应加强观察。判断上消化道出血者应禁食,并给予止酸、保护胃粘膜、止血(止血环酸、立止血等),必要时可以使用奥曲肽等;对于下消化道出血者,应积极给予止血、支持对症治疗,出血无法控制者,必要时需外科处理。

备注三:药物相互作用:
299804是CYP2D6抑制剂,尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂,如:奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀,氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度,从而增加副作用。
同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。强的CYP3A4抑制剂(会增加达可替尼的血药浓度)包括阿扎那韦[atazanavir],环丙沙星[ciprofloxacin],葡萄柚或葡萄柚汁等。强的CYP3A4诱导剂(会减少达可替尼的血药浓度)包括利福平[rifampicin],糖皮质激素药物(强的松>考的松>地塞米松),烟草和酒精等。
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备注四:装药说明胶囊可用普通胃溶胶囊(0号胶囊比较大,如果病人吞不下,可换成小号的)辅料可用药用淀粉(预胶化淀粉),辅料质量是达可替尼的2倍以上即可。作用:促进药物吸收,加快溶出速度。筛子可用50-60目的筛子,作用:过滤掉粗颗粒,混合更加均匀。天平可使用0.001g电子天平,当然0.0001g电子天平更好。
---参考http://www.yuaigongwu.com/thread-8735-3-1.html
备注五:299804和特罗凯的比较:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22753918 http://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/drzenghuidr_880407488.htm
备注六:Pfizer2014年1月27日关于299804试验结果的声明:http://www.pfizer.com/news/press... ll_cell_lung_cancer
备注七:病友反馈手脚皮肤裂、甲沟炎、脚后跟疼、腹泻、嘴角鼻内发炎。肝功能不好了,转氨酶上去了,人没有力气。影响睡眠,皮肤溃烂,血压高,皮疹,腹泻。感觉浑身无力,说一会话就要躺下来休息。 //乏力可能跟心脏毒性有关,抑制HER2会有心脏毒性。 seacat主要是口腔溃疡,其它都很轻微,大概吃是10天左右口腔溃疡就比较严重了。尿路感染,食欲不振,胃痛、胃痉挛,心慌,皮疹。除了胃痛厉害之外,其他副作用比较小。
---参考http://www.yuaigongwu.com/thread-8735-1-1.html

  

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